Mecanismos inflamatorios en el pulmón.

B Moldoveanu , P Otmishi , P Jani , J Walker , 1, X Sarmiento , J Guardiola , M Saad , 1 y Jerry Yu 1

Resumen

La inflamación es la respuesta del cuerpo a los insultos, que incluyen infección, trauma e hipersensibilidad. La respuesta inflamatoria es compleja e involucra una variedad de mecanismos para defenderse contra los patógenos y reparar el tejido. En el pulmón, la inflamación generalmente es causada por patógenos o por exposición a toxinas, contaminantes, irritantes y alérgenos. Durante la inflamación, se activan numerosos tipos de células inflamatorias. Cada uno libera citocinas y mediadores para modificar las actividades de otras células inflamatorias. La orquestación de estas células y moléculas conduce a la progresión de la inflamación. Clínicamente, se observa inflamación aguda en la neumonía y el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), mientras que la inflamación crónica está representada por el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Debido a que el pulmón es un órgano vital para el intercambio de gases, La inflamación excesiva puede ser mortal. Debido a que el pulmón está constantemente expuesto a patógenos dañinos, se requiere una acción de defensa inmediata e intensa (principalmente inflamación) para eliminar a los invasores lo antes posible. Un equilibrio delicado entre inflamación y antiinflamación es esencial para la homeostasis pulmonar. Una comprensión completa de los mecanismos subyacentes es vital en el tratamiento de pacientes con inflamación pulmonar. Esta revisión se centra en los aspectos celulares y moleculares de la inflamación pulmonar durante los estados inflamatorios agudos y crónicos. Un equilibrio delicado entre inflamación y antiinflamación es esencial para la homeostasis pulmonar. Una comprensión completa de los mecanismos subyacentes es vital en el tratamiento de pacientes con inflamación pulmonar. Esta revisión se centra en los aspectos celulares y moleculares de la inflamación pulmonar durante los estados inflamatorios agudos y crónicos. Un equilibrio delicado entre inflamación y antiinflamación es esencial para la homeostasis pulmonar. Una comprensión completa de los mecanismos subyacentes es vital en el tratamiento de pacientes con inflamación pulmonar. Esta revisión se centra en los aspectos celulares y moleculares de la inflamación pulmonar durante los estados inflamatorios agudos y crónicos.

Palabras clave: inflamación, pulmón, mediadores inflamatorios, citocinas.

Introducción

La inmunidad implica sistemas innatos y adaptativos. La inmunidad innata es inespecífica y evoca respuestas rápidas, incluida la inflamación frente a las agresiones patógenas. La inmunidad adaptativa es específica de antígeno. Primero detecta el antígeno específico y luego moviliza las células inflamatorias para atacar ese antígeno particular. Los sistemas innatos y adaptativos comparten componentes y actúan en concierto para defenderse contra los patógenos. Los pulmones están expuestos a insultos constantes de la atmósfera y también a moléculas tóxicas que circulan a través de la vasculatura pulmonar y bronquial. Se necesitan mecanismos de defensa pulmonar elaborados para la supervivencia. Estos incluyen sistemas de filtración y extracción de primera línea, como las vibrisas nasales, la escalera mecánica mucociliar y el reflejo de la tos. La inmunoglobulina secretora A (IgA) en el moco y el tensioactivo producido por las células alveolares también ayuda a la inmunidad contra los patógenos y las partículas más pequeñas, mientras que las células inmunes residentes dentro del parénquima pulmonar esperan a los organismos que penetran con éxito las barreras físicas. La defensa pulmonar óptima requiere la acción coordinada de múltiples tipos de células.

Mecanismos de defensa en el pulmón.

El epitelio de la vía aérea es el primer sitio de contacto con agentes inhalados. Sus células epiteliales secretan una variedad de sustancias como mucinas, defensinas, lisozima, lactoferrina. y óxido nítrico, que protegen inespecíficamente el tracto respiratorio del ataque microbiano.  Las células epiteliales también producen una serie de mediadores como radicales reactivos de oxígeno, citocinas (TNF-α, IL-1β, factor estimulante de colonias de granulocitos / macrófagos [GM-CSF]) y factor de activación de plaquetas para reclutar células inflamatorias en El sitio de inflamación.  Las citocinas estimulan la liberación de ácido araquidónico de los lípidos de la membrana, lo que conduce a la producción de eiconasoides, que estimulan aún más la secreción de moco por las células caliciformes y la inflamación de los tejidos.

El tensioactivo se encuentra en la superficie de los alvéolos y contiene cuatro proteínas tensioactivas (SP AD). Importante para reducir la tensión superficial pulmonar, estas proteínas juegan un papel crítico en la absorción de surfactante en la superficie alveolar. SP-A y SP-D también participan en la defensa del anfitrión. Se unen a las moléculas de la superficie bacteriana, modulan la actividad de los leucocitos y conducen a la opsonización del patógeno. 

La IgA secretada por las células plasmáticas forma una barrera protectora epitelial adicional, que evita la adherencia microbiana a la superficie epitelial  e inhibe ciertas infecciones virales (influenza y rotavirus) al interferir con sus procesos de ensamblaje. También se une a los patógenos, causando fagocitosis y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. La deficiencia selectiva de IgA se manifiesta como atopia e infecciones recurrentes del tracto respiratorio. Además, los pacientes con EPOC han disminuido los niveles de IgA en la saliva y las secreciones bronquiales. La inmunoglobulina E (IgE) induce hipersensibilidad de tipo inmediato en el tracto respiratorio. Produce reacciones severas al unirse a los receptores de IgE en las superficies de los mastocitos, basófilos, eosinófilos y linfocitos B. La exposición repetida al mismo antígeno induce la desgranulación y la liberación de mediadores proinflamatorios, que incluyen histamina, prostaglandinas, leucotrienos y triptasa.  Estos aumentan la permeabilidad vascular, la broncoconstricción y la infiltración celular inflamatoria.

Las defensas pulmonares anteriores mantienen la esterilidad en el tracto respiratorio inferior, y la redundancia en sus mecanismos garantiza una protección superpuesta contra los patógenos invasores.

Células inflamatorias

Las células dendríticas son células presentadoras de antígeno (APC), que estimulan la proliferación de células T sin tratamiento previo. Las células dendríticas y los macrófagos son la primera línea de defensa para reconocer diversos patógenos. Originadas en la médula ósea, las células dendríticas alcanzan los tejidos a través de la circulación sanguínea y, en el pulmón, residen dentro y debajo del epitelio de las vías respiratorias, los tabiques alveolares, los capilares pulmonares y los espacios de las vías respiratorias.  Una vez que la célula dendrítica identifica, ingiere y procesa un antígeno, migra a los ganglios linfáticos y presenta el antígeno a las células T residentes, lo que induce la respuesta inmune.

Los macrófagos residen en las vías respiratorias, los alvéolos y el intersticio pulmonar, o migran hacia la microvasculatura pulmonar. Su papel es esencial en la modulación de las respuestas inflamatorias agudas y crónicas, pero aunque los macrófagos pueden proliferar dentro del pulmón, su número no es adecuado para combatir la infección.  función de los macrófagos se ve aumentada por las células dendríticas. Juntos son capaces de fagocitar bacterias, partículas y células apoptóticas. Sin embargo, los macrófagos son la principal fuente de citocinas, quimiocinas y otros mediadores inflamatorios que propagan o suprimen la respuesta inmune. Después de un insulto, los macrófagos y las células epiteliales secretan quimiocinas y citocinas, promoviendo la acumulación de neutrófilos y la inflamación local. 

Los neutrófilos proporcionan una defensa de segunda línea. Son las primeras células que se reclutan para sitios de infección o lesión, y atacan hongos, protozoos, bacterias, virus y células tumorales. Durante la infección pulmonar, los neutrófilos migran desde los capilares pulmonares hacia los espacios aéreos.  Después de la fagocitosis, los neutrófilos matan los microbios ingeridos con especies reactivas de oxígeno, proteínas antimicrobianas (proteína inductora de la permeabilidad bactericida y lactoferrina) y enzimas degradantes (elastasa). Los déficits en la cantidad de neutrófilos (neutropenia) y la calidad (enfermedad granulomatosa crónica) predisponen a los pacientes a infecciones pulmonares oportunistas.

Los linfocitos se encuentran en todas las vías respiratorias y en el parénquima pulmonar. Hay dos poblaciones principales de linfocitos: las células T dependientes del timo y las células B dependientes de la médula ósea. Los linfocitos T proporcionan inmunidad celular, mientras que los linfocitos B producen respuestas inmunes humorales al sintetizar anticuerpos (inmunoglobulinas). Los linfocitos T tienen dos subconjuntos principales: CD4 + y CD8 +. Los linfocitos T CD4 + también se conocen como células T auxiliares, que se subdividen en Th1 y Th2, con diferentes perfiles de citocinas. Las células Th1 conducen la inmunidad celular. Las citocinas Th1 (interferón gamma, TNF-α) producen las respuestas proinflamatorias para combatir los virus y otros parásitos intracelulares, y para eliminar las células cancerosas. Las respuestas proinflamatorias excesivas pueden provocar daño tisular incontrolado. Las células Th2 conducen la inmunidad humoral para regular la producción de anticuerpos para combatir los organismos extracelulares. Las citocinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13) promueven la IgE y las respuestas eosinofílicas en la atopia. Las respuestas excesivas de Th2 contrarrestarán las acciones antimicrobianas mediadas por Th1 (Figura 1 ). De manera óptima, una respuesta Th1 y Th2 equilibrada es adecuada para el desafío inmune, y una respuesta desregulada está vinculada a una variedad de afecciones inflamatorias crónicas como el asma y la bronquitis crónica.  Las células T CD8 + son principalmente células T citotóxicas. Secretan moléculas que matan las células infectadas y las células tumorales. Además, hay un subconjunto natural de células asesinas (células NK) de células T sin receptores específicos de antígeno.  Otro subconjunto de células T, llamadas células NKT, que tienen las propiedades de las células NK, son importantes para combatir bacterias, protozoos y virus. Además, hay células T reguladoras, que suprimen los otros linfocitos. Durante la respuesta inmune, algunas células B y células T activadas por antígeno se diferencian en células de memoria, produciendo inmunidad duradera.

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Respuesta inmune a las infecciones pulmonares.

Abreviaturas: APC, célula presentadora de antígeno; BALT, tejidos linfoides asociados a bronquios; LN, ganglios linfáticos; PAMP, patrones moleculares asociados a patógenos; PRR, receptores de reconocimiento de patrones; resp, respuesta; Th0, células T vírgenes; Th1, células T auxiliares tipo 1, células Th2, células T auxiliares tipo 2.

Los mastocitos residen cerca de los vasos sanguíneos y los nervios en los tejidos de todo el cuerpo. Pueden ser activados por una variedad de estímulos a través de varios receptores. En las vías respiratorias, los mastocitos tienen receptores para IgE. Una vez activados, los mastocitos producen histamina, leucotrienos, proteasas, citocinas, quimiocinas y otras sustancias que causan inflamación inmediata de las vías respiratorias y provocan síntomas de asma. Las citocinas y quimiocinas secretadas pueden contribuir a la inflamación crónica de las vías respiratorias. Los mastocitos funcionan en inmunidad innata, defensa del huésped contra parásitos, reparación de tejidos y angiogénesis. 

Los eosinófilos, los glóbulos blancos menos comunes, a menudo se asocian con infecciones parasitarias, enfermedades alérgicas (como asma), estados inflamatorios pulmonares crónicos y síndrome hipereosinofílico. El eosinófilo es una fuente importante de proteínas básicas importantes, mediadores de lípidos, citocinas y factores de crecimiento, y también secreta el factor de células madre de los mastocitos, esencial para el crecimiento, la activación, la quimiotaxis y la desgranulación de los mastocitos.

Aunque las células inflamatorias ocupan un lugar central, las células epiteliales, endoteliales y mesenquimales también participan en el proceso inflamatorio.  , 

Citoquinas

Las citocinas son polipéptidos secretados producidos por todo tipo de células. Tienen funciones autocrinas, paracrinas o endocrinas para regular la inmunidad y la inflamación. Al unirse a receptores de membrana específicos, las citocinas envían señales a la célula a través de mensajeros secundarios, aumentando o disminuyendo la expresión de proteínas de membrana, así como la proliferación y secreción celular. Diferentes tipos de células pueden secretar la misma citocina y una citocina dada puede actuar sobre varios tipos de células (pleiotropía) para estimular o suprimir otras citocinas. Las citocinas que actúan como agentes quimiotácticos o quimioatrayentes para otras células se conocen como quimiocinas. Las citocinas son redundantes, es decir, diferentes citocinas pueden producir funciones similares que actúan de forma sinérgica o antagónica.

Las citocinas se pueden clasificar como proinflamatorias o antiinflamatorias. Las principales citocinas proinflamatorias son TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 e IFNγ. Activan el sistema inmune y participan en la respuesta inflamatoria aguda. TNF-α e IL-1β son las citocinas proinflamatorias más importantes y estimulan la presentación del antígeno, la expresión de la molécula de adhesión en las células endoteliales, la actividad celular inflamatoria y la expresión de enzimas que degradan la matriz, como la colagenasa. Las principales citocinas antiinflamatorias incluyen IL-10, TGF-β e IL-1ra (un antagonista natural del receptor de IL-1). Los macrófagos alveolares secretan las citocinas antiinflamatorias para regular la respuesta inflamatoria en los pulmones.  , Los receptores para TGF-β están presentes en prácticamente todas las células. TGF promueve la cicatrización de heridas y la formación de cicatrices. IL-10 inhibe la producción de citocinas proinflamatorias por las células T, las células NK y los monocitos.  evidencia creciente indica que la desregulación de las citocinas es un paso importante en muchas enfermedades pulmonares. Por ejemplo, los alérgenos estimulan las células Th2. En el asma alérgica, las APC activan las células Th2 para producir IL-4 e IL-13, que a su vez estimulan a las células B a producir IgE y la posterior desgranulación de mastocitos. La activación de las células Th2 también causa la producción de IL-5, que estimula los eosinófilos.  mediadores liberados por los mastocitos y los eosinófilos producen un ataque asmático. Muchas citocinas están asociadas con la EPOC, incluidos TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6 y GM-CSF.  En el SDRA, las citocinas proinflamatorias (TNF-α e IL-1β) aumentan y el incremento de las citocinas antiinflamatorias como la IL-10 puede no mantenerse al día con su producción. Se ha informado que IL-10 es más baja en el SDRA que en los pacientes críticos que no padecen SDRA.  El desequilibrio de las citocinas pro y antiinflamatorias puede promover la enfermedad.

Inflamación pulmonar aguda

Macroscópicamente, la inflamación se caracteriza por enrojecimiento, hinchazón, calor, dolor y pérdida de función. Microscópicamente, se exhibe por vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular e infiltración celular inflamatoria. Las respuestas inflamatorias son destruir y eliminar, así como tapar y confinar a los agentes nocivos. Además, la inflamación estimula la respuesta inmune para promover la recuperación. La inflamación pulmonar aguda está dominada por neutrófilos, mientras que las reacciones crónicas involucran principalmente macrófagos y linfocitos. El SDRA es un ejemplo de inflamación aguda que no solo persiste sino que también se amplifica para involucrar a todo el órgano. Durante la lesión pulmonar aguda, las células endoteliales se activan para expresar factores quimiotácticos, incluidas las moléculas de adhesión derivadas del endotelio que conducen a la unión y la diapedesis de los leucocitos en la región.

Infecciones bacterianas

Cuando el pulmón está expuesto a cargas bacterianas mínimas, el aclaramiento de patógenos funciona a través de defensas innatas y el evento generalmente es subclínico. La infección aguda se produce cuando mayores cargas de bacterias superan las defensas locales, lo que lleva a una inflamación aguda que involucra defensas innatas y adaptativas. La colonización bacteriana resulta de defensas innatas anormales, estableciendo un equilibrio entre la replicación bacteriana y el aclaramiento. La infección crónica ocurre cuando se marca una respuesta inflamatoria generada por los mecanismos de defensa del huésped que no eliminan la bacteria, con destrucción continua del tejido. 

Cuando se inhala en una carga significativa, las bacterias superan las defensas primarias del huésped mediante la liberación de toxinas ciliares, neumolisina, endotoxina y proteasas de IgA, lo que altera la depuración mucociliar.  Finalmente, las bacterias se adhieren al epitelio. En respuesta, las células dendríticas, los macrófagos alveolares y las células epiteliales se activan a medida que los marcadores de patógenos se identifican a través de receptores tipo Toll (TLR). El reconocimiento del patógeno inicia la inflamación, que progresa a través de cuatro fases: iniciación, amplificación, fagocitosis y resolución.

Iniciación

Los TLR son receptores de reconocimiento de patrones unidos a la membrana (PRR). Reconocen patrones moleculares conservados específicos ampliamente compartidos por los patógenos, conocidos como patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Los PAMP son moléculas esenciales para la supervivencia de los microorganismos, y se produce una inmunidad innata y adaptativa cuando los PRR los activan.  Hay al menos 10 tipos de TLR que reconocen los microbios en la superficie celular o en los endosomas. TLR-4 reconoce endotoxinas y proteínas de unión a lipopolisacáridos de bacterias gramnegativas; TLR-2 reconoce bacterias grampositivas y peptidoglucanos. Además, los PRR citosólicos consisten principalmente en receptores similares a los dominios de oligomerización de nucleótidos (NOD) y funcionan como reguladores de la respuesta inmune innata contra los patógenos microbianos. La estimulación de NOD1 y NOD2, dos NLR prototípicos, activa las proteínas quinasas activadas por mitógeno y NF-κB.  Los NLR reconocen componentes específicos de bacterias y forman un complejo de señalización citoplasmática con otras proteínas conocidas como el inflamasoma.  En algunas células, la activación del inflamasoma puede conducir a la muerte rápida de la célula huésped (piroptosis), lo que puede proteger al huésped al prevenir la replicación bacteriana.

Amplificación

Después de que se reconocen los PAMP, la activación celular aumenta los factores de transcripción como NF-κβ, produciendo factores de crecimiento, quimiocinas, moléculas de adhesión y citocinas proinflamatorias, incluidas IL-8 y TNF-α.  IL-8 actúa como un agente quimiotáctico de neutrófilos, y TNF-α aumenta la expresión de las moléculas de adhesión de células endoteliales capilares pulmonares  para una mayor adhesión de neutrófilos. Los neutrófilos activados liberan más IL-8,  que a su vez aumenta el reclutamiento de neutrófilos. Además, la elastasa de neutrófilos activados induce la producción epitelial de IL-8. Mientras que los neutrófilos y los macrófagos alveolares están combatiendo al patógeno de forma inespecífica, las células dendríticas presentan los linfocitos T con el antígeno extraño y causan una respuesta Th1 o Th2. Las células T activadas y las células B (que producen anticuerpos) siguen para defender al cuerpo contra el ataque bacteriano. Los factores de crecimiento y las citocinas liberadas por las células T activadas estimulan aún más los macrófagos.

Fagocitosis

Después de evadir con éxito las barreras mecánicas y la extracción ciliar, y sobrevivir a las acciones de los tensioactivos y los anticuerpos, las bacterias pueden encontrar proteínas del complemento. Los complementos facilitan el reconocimiento por parte de los macrófagos alveolares de las bacterias a través de PRR y preparan a las bacterias para la fagocitosis. Se pueden activar al menos dos mecanismos adicionales para mejorar la destrucción y eliminación del microbio.  El primero involucra a los macrófagos alveolares y su capacidad para liberar factores quimiotácticos que atraen a los neutrófilos cercanos e inician respuestas inflamatorias. El segundo ocurre cuando la bacteria activa las células T, para liberar citocinas que estimulan la capacidad fagocítica y bactericida de los macrófagos alveolares.

Resolución

La resolución ocurre después de una respuesta exitosa del host. Fagocitosis bacteriana completa y muerte por especies reactivas de oxígeno, proteína inductora de permeabilidad bactericida, lactoferrina, elastasa y trampa extracelular de neutrófilos, down regula el sistema de defensa del huésped. La resolución de la inflamación pulmonar depende de la apoptosis, así como de la eliminación oportuna y adecuada de las células inflamatorias agudas por los macrófagos. Durante la apoptosis, los neutrófilos y los eosinófilos experimentan cambios en la superficie que permiten a los fagocitos reconocerlos e ingerirlos. El proceso apoptótico se modula a través de la señalización extracelular. Por ejemplo, los neutrófilos cultivados en el líquido de lavado alveolar bronquial de pacientes con SDRA tienen una vida útil más larga que los de pacientes con pulmones normales. Las citocinas proinflamatorias como GM-CSF pueden ser responsables del retraso de la apoptosis. En algunas circunstancias, la apoptosis de eosinófilos y neutrófilos está regulada a la inversa. Por ejemplo, la dexametasona aumenta la apoptosis de los eosinófilos, pero inhibe la de los neutrófilos, prolongando la viabilidad de los neutrófilos.  resolución de la inflamación no solo depende de la eliminación de las células apoptóticas, sino también de la supresión de la producción de mediadores inflamatorios.  La resolución incompleta conduce a inflamación crónica.

Infecciones virales

Los virus activan el sistema inmune innato a través de la superficie celular y los PRR citosólicos, que detectan los componentes virales (especialmente los ácidos nucleicos). TLR-3 reconoce los virus de ARN bicatenarios, mientras que TLR-7 y TLR-8 detectan los virus de ARN monocatenarios. Las células inmunes activadas sintetizan interferón antiviral tipo I (IFN), citocinas proinflamatorias y quimiocinas que incluyen TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12 y proteína quimioatrayente de monocitos 1. 

Las infecciones por virus respiratorios provocan principalmente una respuesta de tipo Th1, que está dominada por la producción de IFNγ. Las respuestas Th2 son ineficaces o incluso perjudiciales.  Las células T citotóxicas CD8 + y las células NK juegan un papel clave en la eliminación viral, aunque el anticuerpo neutralizante también se genera tarde en una infección primaria por influenza y parainfluenza. En una infección secundaria, las células T CD4 + y CD8 + responden rápidamente. Grandes poblaciones de células T de memoria persisten en las vías respiratorias y el parénquima pulmonar y disminuyen gradualmente durante varios meses, y luego se estabilizan a un nivel bajo. Esta pérdida progresiva se correlaciona con una disminución de la inmunidad celular protectora, lo que sugiere un papel crítico de las células T de memoria en el pulmón. Los virus también son responsables de episodios de exacerbaciones de EPOC y asma, donde aumentan la inflamación de las vías respiratorias (exacerbación aguda o inflamación crónica).

Infecciones parasitarias

Muchos protozoos y helmintos afectan el sistema respiratorio. Nuestra comprensión del papel de TLR en las enfermedades parasitarias apenas está comenzando. Por ejemplo, TLR-2 y TLR-9 están asociados con infección por malaria,  mientras que TLR-4 implica la contención de leishmaniasis.  Los protozoos varían mucho y estimulan distintas respuestas inmunes. Los macrófagos pueden fagocitar los protozoos, pero muchos son resistentes y pueden replicarse dentro de los macrófagos.  Al resolver las infecciones por Leishmania , una respuesta protectora Th1 por parte de las células huésped conduce a la activación de los macrófagos para matar el organismo.  PRR también se utilizan para detectar moléculas en los protozoos, lo que conduce a su muerte por activación del complemento y fagocitosis. 

Los helmintos generalmente producen respuestas Th2, con secreción de IgE y activación de eosinófilos, basófilos y mastocitos. En contraste, las bacterias y los virus típicamente evocan la respuesta Th1 dominante de IFNγ con la activación de células T citotóxicas CD8 +, neutrófilos y macrófagos. Los macrófagos activados envuelven y destruyen microorganismos mediante la expresión de síntesis inducible de óxido nítrico (iNOS). Sin embargo, en la respuesta Th2 a los helmintos, la activación de los macrófagos se activa por IL-4, IL-10, IL-13 e IL-21, y no expresa iNOS.Los macrófagos y eosinófilos activados pueden contribuir a la curación del tejido dañado causado por helmintos invasivos. Los neutrófilos se reclutan rápidamente en respuesta a helmintos invasivos. Los eosinófilos migran al sitio de la infección donde liberan mediadores, ayudan en la remodelación de los tejidos y ayudan a los neutrófilos a matar el organismo.  IgE también es muy importante. Forma complejos inmunes con los organismos que luego son eliminados por los macrófagos.

Inflamación pulmonar crónica

La inflamación crónica ocurre cuando la resolución de la inflamación aguda es incompleta. Las respuestas inflamatorias crónicas eliminan los restos necróticos y las células apoptóticas de la inflamación aguda; defenderse y prevenir la propagación de infecciones persistentes; y cura y repara el daño del tejido pulmonar. Las principales células involucradas son los macrófagos y los linfocitos. Las citocinas son producidas por una variedad de células inmunes y no inmunes. La producción de estas citocinas puede determinar el alcance y el tipo de respuesta inflamatoria. En la inflamación pulmonar crónica, dominan las citocinas Th2 profibróticas e inmunorreguladoras. Las quimiocinas desempeñan un papel fundamental en la regulación del tráfico celular, la angiogénesis y la respuesta inflamatoria. Median la infiltración de neutrófilos en el parénquima pulmonar y el espacio pleural mediante la unión a receptores en neutrófilos, linfocitos, monocitos, ,  En ratones, la inoculación de las vías aéreas con Pseudomonas conduce a la liberación persistente de quimiocinas y al influjo de neutrófilos dependiente del tiempo.  En la fibrosis pulmonar intersticial (FPI), la quimiocina (IL-8) está significativamente elevada y se correlaciona con la presencia de neutrófilos en el líquido de lavado broncoalveolar. Como se mencionó anteriormente, la apoptosis juega un papel importante en la inflamación pulmonar crónica. Durante la inflamación crónica, la función anormal de los genes inductores o supresores disminuye la apoptosis de las células inmunes. Esto conduce a la prolongación de la infiltración inflamatoria celular de los pulmones.

La inflamación crónica de las vías respiratorias es característica tanto en el asma como en la EPOC, aunque existen marcadas diferencias en las células inflamatorias involucradas. Los eosinófilos de las vías respiratorias son prominentes en el asma, pero no en la EPOC, excepto durante las exacerbaciones agudas.  ,  La apoptosis está inversamente relacionada con la gravedad clínica del asma. Los asmáticos muestran más eosinófilos “no poptóticos” submucosos que los pacientes con bronquitis crónica o sujetos normales. Las muestras de biopsia bronquial de sujetos asmáticos revelan una mayor infiltración de eosinófilos que expresan genes antiapoptóticos (bcl-2) que aquellos que expresan oncogenes proapoptóticos (p53). La disminución de la apoptosis de células T en el asma puede conducir a un aumento en su número. Las células T CD4 + son más evidentes en el asma, mientras que las células T CD8 + son predominantes en la EPOC. Además, las células T CD8 + son más altas en fumadores que en asmáticas.  ,  En los fumadores, la gravedad de la limitación del flujo de aire se correlaciona con el número de neutrófilos, macrófagos y linfocitos NK en el líquido de lavado broncoalveloar.  La inflamación en el asma se produce solo en las vías respiratorias, pero en la EPOC, la inflamación se extiende desde las vías respiratorias periféricas hasta el parénquima pulmonar.

La bronquitis crónica se caracteriza por obstrucción del flujo de aire, hipersecreción de moco e inflamación en todos los pulmones. Los neutrófilos predominan en la luz de la vía aérea, aunque las células mononucleares, los macrófagos, las células T CD8 + y las células B se infiltran en las paredes de las vías respiratorias más grandes.  Posiblemente, la gravedad de la inflamación de las vías respiratorias puede estar relacionada con la gravedad de la enfermedad  y es un mejor marcador patológico de la bronquitis crónica que la hipertrofia de la glándula submucosa.

La respuesta Th2 está involucrada en trastornos fibroproliferativos crónicos. La supresión de la respuesta Th1 o la respuesta exagerada Th2 puede conducir a IPF.  Las enfermedades pulmonares intersticiales se caracterizan por la proliferación de fibroblastos y la producción de citocinas, quimiocinas y glicosaminoglicanos. Estas citocinas median la generación de colagenasa tisular, gelatinasa y PGE 2 , que aumentan la degradación de la matriz fibrinosa y el colágeno extracelular. IL-1α e IL-1β estimulan la producción de colágeno tipo I y III a partir de fibroblastos y colágeno tipo IV a partir de células epiteliales. Además, la producción de PGE 2 inhibe la proliferación de fibroblastos.

Th1 implica principalmente inflamación granulomatosa. La sarcoidosis es la más conocida de estas, aunque la tuberculosis y la neumonitis por hipersensibilidad también son importantes.  ,  Th2 impulsa enfermedades granualomatosas eosinofílicas, como la vasculitis de Churg-Strauss.  Aunque la presentación clínica de estas enfermedades puede ser diferente, los procesos inflamatorios poseen una propagación similar de eventos en la patogénesis de su desarrollo.

Recientemente, se descubrió que la GITR (proteína relacionada con el receptor de TNF inducida por glucocorticoides) es importante en la inflamación aguda y crónica, y está estrechamente asociada con el desarrollo de fibrosis pulmonar. La infiltración de neutrófilos, las citocinas proinflamatorias y las especies tóxicas de oxígeno disminuyen en el líquido pleural en ratones con pleuresía GITR – / -,  y los neutrófilos disminuyen en el líquido de lavado broncoalveolar de ratones con fibrosis pulmonar inducida por bleomicina por GITR – / -. Además, la histología pulmonar también mostró menos fibrosis en ratones GITR – / -. 

Regulación de la inflamación pulmonar.

El pulmón proporciona una gran superficie para el intercambio de gases y el contacto con el patógeno. Si bien se necesita una respuesta inmune innata contundente, como la inflamación, para combatir a los invasores dañinos, también es necesaria una regulación efectiva para suprimir los procesos inflamatorios y limitar el daño inducido por la inflamación para mantener la homeostasis. Dichos mecanismos reguladores existen para proteger la función pulmonar. Por ejemplo, la activación de TLR puede suprimir la inflamación pulmonar mediada por Th1 y Th2, lo que proporciona retroalimentación negativa para prevenir la inflamación pulmonar excesiva.  Además, las citocinas producidas por las células inflamatorias (IL-10  y TGF-β ) pueden regular la producción de citoquinas inflamatorias y la respuesta inflamatoria. Los pulmones proporcionan estrategias reguladoras específicas de órganos para prevenir la inflamación excesiva durante la invasión microbiana. Por ejemplo, las células epiteliales de tipo II en el pulmón se comunican con los macrófagos alveolares, proporcionando efectos inhibidores tónicos a través del TGF-β para limitar la inflamación pulmonar inducida por la inmunidad adaptativa potencial.  La evidencia reciente indica que la interacción inmune neural puede jugar un papel importante en el control de la inflamación en una variedad de enfermedades. Tal control involucra los sistemas nervioso periférico y central para regular la reacción del cuerpo. Las neuronas sensoriales en las vías respiratorias pueden proporcionar un mecanismo de detección para detectar la intensidad inflamatoria en el pulmón para la comunicación pulmón-cerebro. De hecho, las neuronas sensoriales en el pulmón se activan durante la lesión pulmonar aguda.  Además, las citocinas proinflamatorias y los mediadores, y los ligandos TLR pueden estimular las neuronas sensoriales de las vías respiratorias,  que pueden iniciar un reflejo para suprimir la producción de citocinas proinflamatorias. Estos mecanismos reguladores de retroalimentación negativa son importantes en el control de la intensidad inflamatoria. Por otro lado, la activación de aferentes sensoriales puede liberar neuropéptidos, lo que puede inducir inflamación neurogénica para intensificar la respuesta inflamatoria.  , 

Observaciones finales

La inflamación es una característica importante de muchas enfermedades pulmonares, como neumonía, SDRA, asma y EPOC. Se han adoptado estrategias variadas y dispares para intervenir en las respuestas inmunes pulmonares. Además de observar las citocinas, los receptores de citocinas y las moléculas de la superficie celular, la transducción de señales celulares y la activación de genes han sido objeto de terapia. Es evidente que para comprender el mecanismo de las futuras modalidades de tratamiento futuras, el médico debe tener una comprensión básica de los mecanismos celulares subyacentes de la inflamación.

tabla 1

Mecanismos en diferentes tipos de infección.

Respuesta Ejemplos
Virus Los PRR reconocen PAMP → Activación NF-κB → ↑ síntesis de IFN antivirales tipo 1 (α, β) y citocinas inflamatorias (TNF-α, MCP1, IL-6, 8, 12) 
Infección primaria:
células T CD8 + que eliminan la infección 
Infección secundaria:

  1. Reclutamiento de células T de memoria circulante (CD8 +, CD4 +) (antígeno inespecífico; mecanismo IFN-γ)

  2. Células T específicas de antígeno producidas por la proliferación de células T de memoria central quiescentes (CD8 +) en BALT 

virus ssRNA:

  1. Influenza A:

  2. RSV:

virus dsDNA

  1. Adenovirus

  2. HSV:

TLR3  y TLR7 
TLR4 
CDS  → IFN, IL-6, síntesis de TNF-α
TLR2,  TLR9 
Las bacterias Las PRR (TLR2 para Gm + peptidoglicano; TLR4 para Gm-LPS) en APC reconocen PAMP → Activación de NF-κB → TNF-α, IL-1, 8,  → quimiotaxis de neutrófilos → fagocitosis → resolución Staphylococcus aureus
Pseudomonas aeruginosa
Streptococcus pneumoniae
Klebsiella pneumoniae
Micobacterias
TLR2 
TLR5 reconoce Flagellin 
Macrófagos alveolares (TLR2 menos importante) 
TLR4 → células T CD4 + → IL-17 → células epiteliales → quimiocinas  , 
TLR2, 4  → activación de células T CD8 + citotóxicas y producción de IFN-γ. 
Parásitos Tres mecanismos involucran el sistema respiratorio:  estimulación de la hipersensibilidad durante el ciclo de vida migración parenquimatosa directa o invasión pleural de órganos infectados
Parásitos específicos-IgE forman complejos inmunes que son eliminados por los macrófagos  Los protozoos varían en estructura y bioquímica → respuestas inmunes distintas. Helmintos → Respuesta Th2 y activación alternativa de macrófagos  Principales: eosinófilos, basófilos, mastocitos Menores: neutrófilos 
  1. Protozoos:

    Leishmania

    Plasmodium

  2. Helmintos:

    Esquistosoma

TLR4 
TLR2, 9  → células NK, células NKT para producir huevos de parásito IFN-γ 
→ respuesta granulomatosa a través de TLR 2,3 

Abreviaturas: APC, células presentadoras de antígeno; BALT, tejidos linfoides asociados a bronquios; dsDNA, ADN bicatenario; HSV, virus del herpes simple; IFN, interferón; MCP1, proteína quimioatrayente de monocitos 1; Células NK, células asesinas naturales; PAMP, patrones moleculares asociados a patógenos; PRR, receptores de reconocimiento de patrones; VSR, virus sincitial respiratorio; ssRNA, ARN monocatenario; TLR, receptores tipo Toll.

Tabla 2

Patología y mecanismos inmunes en algunas enfermedades respiratorias comunes.

Fisiopatología Patología Células Mediadores
Agudo
Neumonía Inflamación parenquimatosa
Consolidación lobular / irregular
Invasión viral, bacteriana, parasitaria → reconocimiento → Amplificación inflamatoria → fagocitosis → resolución APC,  neutrófilos, eosinófilos (parásitos)
Macrófagos (micobacterias)
Respuesta Th1 / Th2
IL-8, TNF-α, NETs 
IL-1β
ARDS / ALI PaO 2 / FiO 2 ≤ 200 (≤300 ALI)
PCWP ≤18 mmHg
Infiltrados bilaterales
Sepsis, trauma, aspiración
Fase temprana: ↑ permeabilidad capilar
edema alveolar y necrosis ↓ surfactante: colapso alveolar
Fase tardía: fibrosis
Neutrófilos 
Macrófagos  Neumocitos
Tipo I y II 
Fibroblastos, células endoteliales
Mediadores de lípidos, proteasas, NF-κB, factores de crecimiento 
IL-1β, TNF-α 
Crónico
EPOC ↑ TLC, RV, ↓ VC, FEV 1 / FVC
↓ DLCO
Apoptosis alveolar 
Fagocitosis pobre de neutrófilos apoptóticos → necrosis → ↑ Liberación de NE ↓ VEGF:  Inflamación crónica del parénquima y de las vías respiratorias
Macrófago
Neutrófilos
Células T CD8 +
Células epiteliales de las vías respiratorias
MMP12, 8, 9, catepsina
S, L, G 
NE, IFN-γ, MIG 
TGF-β, EGF, PDGF 
Asma ↑ FEV 1 > 12% / 200 ml después de BD
↓ FEV 1 / FVC
Inflamación de las vías respiratorias 
Fibrosis e hiperplasia SMC ↓ respuesta inmune tolerogénica
Eosinófilos,  Células Mast, Neutrófilos
Macrófagos, DC, Células
epiteliales SMC de vía aérea , Fibroblastos 
Células T CD4 +,  Basófilos 
↓ IL-10, TGF-β 
↑ IL-17  e IL-4, 5, 9, 13 
IPF ↓ FEV 1 , FVC, TLC, RV, DLCO
↔FEV 1 / FVC
Epitelial → transición mesenquimal 
Lesión → liberación de mediador: fibrosis 
↑ angiogénesis
Membrana basal dañada 
Fibroblastos,
vía aérea, células epiteliales,
tipo II, nemocito 
IL-8, TNF-α, TGF-β  , 
IL-4, 5, 13  , 

Abreviaturas: ALI, lesión pulmonar aguda; APC, células presentadoras de antígeno; SDRA, síndrome de dificultad respiratoria aguda; BD, broncodilatador; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; DC, célula dendrítica; DLCO, capacidad de difusión de pulmón para monóxido de carbono; EGF, factor de crecimiento endotelial; FEV 1 , volumen espiratorio forzado en 1 segundo; FiO 2 , fracción de oxígeno inspirado; FVC, capacidad vital forzada; IFN-γ, interferón gamma; IL, interleucina; MIG, Monokine inducida por interferón gamma; MMP, metaloproteinasas de matriz; NE, elastasa de neutrófilos; NET, trampas extracelulares de neutrófilos; NF-κβ, factor nuclear kappa beta; PaO 2, Presión parcial de oxígeno arterial; PCWP, presión de cuña capilar pulmonar; PDGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas; RV, volumen residual; SMC, células musculares lisas; TGF-β, factor de crecimiento transformante beta; TLC, capacidad pulmonar total; TNF-α, factor de necrosis tumoral alfa; Treg, célula T reguladora; VC, capacidad vital; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular.

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3218724/

Autor: IsisMaya

Investigador Independiente, estudie en la Escuela de Enfermería del IMSS, me gradué de Enfermera General, y estudié en la Facultad de Ciencias de la UNAM, me gradué de Bióloga, inicié un posgrado en el Instituto de Biotecnología de la UNAM en Cuernavaca Morelos, continué en el posgrado de Biotecnología Vegetal en el Centro de Investigación Científica de Yucatán.